Вы находитесь здесь: Главная > Я медик > СПКЯ: кломифенцитрат або нізкія дозы ФСГ?

СПКЯ: кломифенцитрат або нізкія дозы ФСГ?

Матэрыял дададзены карыстальнікам MA-MA

Іспанскія медыкі правялі параўнанне эфектыўнасці лячэння бясплоддзя ў пацыентак, якія пакутуюць сіндромам поликистозных яечнікаў. Адну групу пацыентак з ановуляція стымулявалі звычайнымі дозамі Кломифенцитрата (50-150 мгсут.), А другую – малымі дозамі ФСГ з паступовым павелічэннем дозы. Лячэнне праводзілі на працягу трох менструальных цыклаў, а затым адсочвалі частату наступлення цяжарнасці, частату шматплодных цяжарнасцяў, сіндрому гиперстимуляции яечнікаў, нараджэння дзіцяці.

У выніку досыць шырокага даследавання было выяўлена, што ў групе, у якой ўжывалі нізкія дозы ФСГ, частата наступлення цяжарнасці склала 46% (на ўсе тры цыкла стымуляцыі), а ў першай групе – 24%.

Пры гэтым вызначылі, што частата авуляцыі наўпрост залежала ад узросту жанчыны, канцэнтрацыі андростендинона ў крыві і доза ФСГ, а частата наступлення цяжарнасці – ад працягласці бясплоддзя і выкарыстання ФСГ.

Каментарыі заг. дыягнастычным аддзяленнем, лекара-репродуктолога Клінікі МАМА Таццяны Сяргееўны СУХАЧЕВОЙ:

Сапраўды, выкарыстанне ў праграмах індукцыі авуляцыі Кломифенцитрата ў пацыентак з СПКЯ менш эфектыўна, так як пры гэтым цяжка атрымаць дастатковую колькасць якасных, спелых ооцитов. Акрамя таго, існуе рызыка адсутнасці рэакцыі поликистозных яечнікаў на стымуляцыю наогул.

Найбольш часта ў сучасных пратаколах індукцыі авуляцыі выкарыстоўваюцца прэпараты ФСГ. Гэта дазваляе вырашыць праблему якасці і колькасці яйкаклетак, а значыць, павысіць верагоднасць наступлення цяжарнасці.

Нельга забываць, што ў пацыентак з СПКЯ павышаны уласны ўзровень гармону ЛГ. Такім чынам, прызначэнне ФСГ-прэпаратаў тым больш пераважна.

Крыніца: Ma-ma.ru
Пуролаза – айчынны тромболитический прэпарат трэцяга пакалення. Выкарыстанне пры вострым інфаркце міякарда

І.І. Старавераў, К.Л. Коткин

Навошта трэба ствараць новыя тромболитические прэпараты?

Буйныя многоцентрового даследаванні (GISSI-1, ISIS-2, GUSTO) паказалі, што тромболитическая тэрапія (ТЛТ) прыводзіць да 15-20% зніжэнні шпітальнай лятальнасці і істотна паляпшае прагноз ў хворых інфарктам міякарда (ІМ). Вынікі, атрыманыя з пазіцый доказнай медыцыны, пацвердзілі асноўныя палажэнні тэорыі «адкрытай артэрыі» (E. Braunwald), у адпаведнасці з якой своечасовае аднаўленне крывацёку па инфарктсвязанной артэ-торыі прама карэлюе з памерамі зоны некрозу, функцыяй міякарда левага страўнічка і, такім чынам, ступенню памяншэння бліжэйшай і аддаленай лятальнасці.

Устаноўлена, што найбольш эфектыўным з'яўляецца ранняе правядзенне ТЛТ. Мета-аналіз шэрагу буйных даследаванняў паказаў, што Трома-болизис, праведзены ў першую гадзіну ад пачатку хваробы, ратуе 65 жыццяў (у першыя 02:00 20-30, а пры пачатку лячэння ў першыя 07/12 гадзін ІМ каля 20 жыццяў) на 1000 пролеченных хворых. Ранні (на працягу першай гадзіны ад развіцця ангинозного прыступу) трамбалізіс ў 40% абрывае працэс развіцця ІМ і перашкаджае пашырэнню агменю пашкоджанні міякарда. Таму першую гадзіну ад пачатку ангинозного прыступу атрымаў назву «залатога гадзіны» для правядзення ТЛТ. У сусветнай практыцы лічыцца, што пры правільнай арганізацыі дапамогі хворым ІМ, ТЛТ павінна быць праведзена ў першыя 90 хвілін з моманту звароту хворага за дапамогай. Інтэрвал часу да пачатку ТЛТ можа быць скарочаны ў сярэднім на 1 гадзіну, калі фибринолитическую тэрапію пачынаюць на догоспитальном этапе.

Сёння ТЛТ ўваходзіць у пералік стандартных лячэбных мерапрыемстваў у хворых ІМ з элевациями сегмента ST на ЭКГ.

Гісторыя тромболитической тэрапіі пачалася ў 50-я гады ХХ стагоддзя з выкарыстання стрептокиназы (СК), якую атрымліваюць з b-гемалітычная стрэптакокаў групы З і урокиназы, вылучаемай з мачы чалавека (1-е пакаленне тромболитиков).

Стрептокиназа – найбольш часта ўжываецца ў свеце тромболитик, і менавіта пры яе выкарыстанні ўпершыню было паказана паляпшэнне прагнозу ІМ (GISSI, ISIS-2). Увядзенне прэпарата можа сопрово-чакаць анафілактіческій рэакцыямі, гіпатэнзіі, а выяўленыя антыгенныя ўласцівасці СК робяць немагчымым яе паўторнае прымяненне-не, пачынаючы з 5-га дня ад першага ўвядзення і на працягу наступных 5 гадоў.

Ужыванне урокиназы (двухцепочечный актыватар плазминогена урокиназного тыпу) не атрымала распаўсюду з-за адносна высокага кошту прэпарата, звязанай з працэсам яе атрымання і ачысткі з прычыны небяспекі віруснай кантамінацыі.

У 80-я гады мінулага стагоддзя два новыя тромболитических прэпарата (2-е пакаленне) – рэкамбінантныя тканкавай актыватар плазминогена – r-tPA (альтеплаза) і проурокиназа – пачалі шырока ўжывацца пры ІМ.
Як і ўсе іншыя актыватара плазминогена, r-tPA з'яўляецца прыроднай сериновой протеазой. Яго троесным структура прадстаўлена пальцевидным даменам, эпідэрмальныя фактарам росту (ЭФР), дву-ма крингл-даменамі і протеазным даменам. r-tPA не валодае анты-генными ўласцівасцямі, і яго можна ўводзіць паўторна. Выкарыстанне альтеплазы прыводзіць да больш ранняму і поўнага дасягненню Каро-Нарніі реперфузии (КР), чым выкарыстанне СК, аднак альтеплаза некалькі часцей выклікае гемарагічныя ўскладненні, у тым ліку і такія сур'ёзныя, як гемарагічны інсульт. Распаўсюд r-tPA абмяжоўвае высокі кошт і невысокія «спажывецкія» ўласцівасці, у прыватнасці, складаная схема ўвядзення.

У сувязі з гэтым працягваюцца даследаванні, мэтай якіх з'яўляецца стварэнне прэпаратаў з уласцівасцямі, што прад'яўляюцца да «ідэальнага тромболитику»: хуткае дасягненне реперфузии (на працягу 15-30 хвілін), 100% аднаўленне крывацёку да 3 ступені па TIMI, болюсное ўвядзенне , нізкая частата гемарагічных ускладненняў, высокая спецыфічнасць да «свежым» тромбы, нізкая частата реокклюзии, нізкая частата нутрачарапныя кровазліццяў, устойлівасць да інгібітары актыватара плазминогена 1 тыпу (ИАП-1), адсутнасць ўплыву на ўзровень артэрыяльнага ціску крыві, адсутнасць антыгенных уласцівасцяў, разумная кошт .
Так, шляхам змены натыўнай малекулы tPA былі атрыманы такія прэпараты, як ретеплаза, монтеплаза, ланетеплаза, тенектеплаза, якія валодаюць побач пераваг у параўнанні з зыходным прэпаратам: магчымасць болюсного ўвядзення, фибринспецифичность і г.д.

Працягваюцца клінічныя выпрабаванні новых тромболитических прэпаратаў бактэрыяльнага і жывёльнага паходжання – стафа-киназы (рэкамбінантныя бялок з 136-і амінакіслотных астаткаў) і актыватара плазминогена са сліны кажаноў – вампіраў. Што такое проурокиназа рэкамбінантныя (Пуролаза)?
У 1977 г. быў вылучаны одноцепочечный профермент урокиназы, які атрымаў назву проурокиназа. У 1985 г. было ўстаноўлена, што проурокиназа здольная самастойна расшчапляць плазминоген з адукацыяй плазмина, у сувязі з чым проурокиназа стала имено-вацца одноцепочечным, а урокиназа адпаведна двухцепочечным актыватарам плазминогена урокиназного тыпу.

Проурокиназа з'яўляецца натуральным ферментам, які можа быць выдзелены з мачы, культуры клетак нырак эмбрыёна чалавека, аднак для клінічнага прымянення прэпарат звычайна атрымліваюць ДНК-рэкамбінантныя метадам. Проурокиназа секретируется клеткамі ў выглядзе бялку, які складаецца з 411 амінакіслот. Другасная структура проурокиназы прадстаўлена ЭФР, крингл і каталітычным даменамі.
Першае паведамленне аб прымяненні проурокиназы ў чалавека зрабіў Van de Werf ў 1986 г. У наступныя гады праведзены шэраг буйных клінічных даследаванняў з прэпаратам, атрыманых метадамі геннай інжынерыі з выкарыстаннем натыўнай малекулы проурокиназы – саруплаза (PASS, SESAM, COMPASS), якія паказалі параўнальную з r-tPA эфектыўнасць.

Натыўных проурокиназа валодае кароткім перыядам полувыведенія (03/09 хвілін). Звязванне ЭФР проурокиназы са спецыфічнымі рэцэптарамі клетак актывізуе міграцыю клетак эндатэлю і забяспечвае дэградацыю пазаклеткавай матрікса, што неабходна для росту, дзялення і міграцыі клетак. Вядома, што падвышаны са-трыманне проурокиназы і яе рэцэптараў у клетках пухлін Мн-ируется з іх ростам і метастазірованія. У сувязі з гэтым выказваючы-ліся здагадкі, што ўвядзенне вялікіх доз проурокиназы пры правядзенні ТЛТ можа спрыяць актывізацыі і метастазірованія пухлін.

У лабараторыі геннай інжынерыі кардыяцэнтр была атрымана мо-дифицированная малекула натыўнай проурокиназы з замененай 24 амі-нокислотных рэшткаў ЭФР (N-канцавога дамена) – Пуролаза. Пуролаза вырабляецца штамам бактэрыі E.Coli, у якую ўбудоўваецца плазмид, які нясе ген мадыфікаванай малекулы. Двухмерная структура Пуро-лазы прадстаўлена на малюнку 1.
Змена амінакіслотны паслядоўнасці ЭФР прывяло да немагчымасці злучэння Пуролазы са спецыфічнымі рэцэптарамі на паверхні клетак і такім чынам выключыла актывізацыю міграцыі клетак, але ніяк не паўплывала на другасную структуру малекулы і, адпаведна, на ферментатыўныя і фибринолитические ўласцівасці прэпарата. Важным вынікам мадыфікавання структуры малекулы стала падаўжэнне перыяду полувыведенія прэпарата ў тры разы: з 9 да 30 мін.

Пуролаза пераважна актывуе фібрына-звязаны плазминоген, які мае іншую конформацию у параўнанні з цыркулявалым плазминогеном. Акрамя таго, паказана, што ў галіне тромба проурокиназа ня інгібіруе спецыфічнымі інгібітарамі, пры-Адсутнасць ў плазме крыві. Сама одноцепочечная малекула Пуро-лазы пад уздзеяннем плазмина ператвараецца ў двухцепочечную малекулу урокиназы, больш актыўную, чым Пуролаза. Утвараецца «ланцужная рэакцыя» ўзаемадзеяння Пуролазы з плазминогеном тромба, у выніку якой тромб руйнуецца. На малюнку 2 і 3 прадстаўлены схемы актывацыі плазминогена ў плазмин і фибринолиза пры выкарыстанні Пуролазы.

Пасля правядзення стандартных таксікалагічных даследаванняў, якія паказалі бяспеку прэпарата і адсутнасць мутагенным, імунагеннасць і тератогенного уласцівасцяў, Пуролаза была перададзена на клінічныя выпрабаванні ў Аддзел неадкладнай кардыялогіі РКНПК МЗ РФ.

Каму і як мы праводзілі лячэнне Пуролазой?

У даследаванне было ўключана 237 хворых ОИМ. Крытэрыі ўключэння ў даследаванне: першыя 6 гадзін ад пачатку за-болевания; ўзрост ад 18 да 75 гадоў; ангинозный прыступ больш за 30 хвілін; ЭКГ: ўздым сегмента ST? 1 ЬІ ў любых двух адвядзеннях ад конеч-цей, уздым сегмента ST? 2 ЬІ ў двух сумежных грудных адвядзенне-Ях; з'яўленне блакады левай ножкі пучка Гиса, інфармаваныя сог-ласие хворага на ўключэнне ў даследаванне.

Крытэры выключэння з даследавання:

- абсалютныя – актыўны крывацёк; нядаўняе (на працягу 4 тыдняў) страўнікава-кішачнае або маткавае крывацёк; шырокае хірургічнае ўмяшанне або шырокая траўма даўнасцю да 4 тыдняў; унутрачарапной або внутриспинномозговое ўмяшанне даўнасцю да 8 тыдняў;
- адносныя-траўмы галавы да 4 тыдняў; правядзенне рэ-анімацыйных мерапрыемстваў, якія запатрабавалі інтэнсіўнага непрамога масажу сэрца, уключаючы СЛР больш за 10 мін, звязаную з дадзеным выпадкам; пункцыя некомпрессируемых сасудаў даўнасцю да 2-х не-дэль ; дыябетычная гемарагічная рэтынапатыя; парушэнне мозгу-вого кровазвароту ў анамнезе.

Усім хворым ўводзілася Пуролаза па наступнай схеме: 20 мг прэпарата разводзіліся ў 20,0 мл 0,9% раствора NaCl і ўводзіліся ў / ва болюсом за 1 мін з наступнай інфузорыя 60 мг прэпарата, разведзенага ў 100,0 мл 0 , 9% раствора NaCl за 1 гадзіну; хворыя паў-чали простую (не абароненую) ацэтылсаліцылавую кіслату – 300 мг per osпри паступленні, далей 100 мг / сут. На фоне інфузорыя пуролазы пачыналі інфузорыя гепарыну ў / ва болюсом 60 Адз / кг (але не больш за 4000 Адз), а далей інфузорыя з хуткасцю 1000 Адз / гадзіну на працягу 48 гадзін пад кантролем актываванага частковага тромбопластинового часу (АЧТВ). Мэта – павелічэнне АЧТВ ў 2-2,5 разы вышэй за норму – у сярэднім да 50-70 секунд. Акрамя таго, усе хворыя атрымлівалі агульнапрынятую тэрапію ІМ (інфузорыя нітрагіцэрыну ў першыя суткі хваробы, b-блокаторы, інгібітары АПФ і г.д.).

Што мы знайшлі пры каранарнай ангиографии?

Для ацэнкі эфектыўнасці Пуролазы ў часткі хворых мы правялі коронароангиографию да 90-й хвіліне ад пачатку ТЛТ. 21-ў боль ному ўводзілася Пуролаза, 30 хворым – СК па агульнапрынятай схеме (1,5 млн. ЕД у / ў за 60 мін).
Да 90-й хвіліне ад пачатку ТЛТ реперфузия Іса была дасягнута ў 15 хворых, якім уводзілася Пуролаза (71%), і ў 15 хворых у групе стрептокиназы (50%). Для ацэнкі ступені аднаўлення каранарнага крывацёку мы выкарыстоўвалі класіфікацыю TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), у адпаведнасці з якой ступень 0 і 1 – поўная або амаль поўная аклюзія; ступень 2 – часткова окклюзированная артэрыя з запаволеным крывацёкам; ступень 3 – поўнае аднаўленне пра-ходна , калі кантраснае рэчыва дасягае дыстальных участкаў каранарнага рэчышча з такой жа хуткасцю, як і ў непораженной коронар-ный артэрыі. Аказалася, што да 90-й хвіліне крывацёк па TIMI 2 і 3 у паў-чавших Пуролазу адзначаўся ў 6 і 9 выпадках адпаведна, а ў групе СК ў 12 і 3 пацыентаў.

Такім чынам, ужыванне Пуролазы прыводзіць да больш частага і паўнавартаснага аднаўленню каранарнага крывацёку, чым СК.

У далейшым дасягненне каранарнай реперфузии (КР) ацэньвалася пры наяўнасці 2-х ўскосных прыкмет: зніжэнне сегмента ST ў найбольш інфарматыўным адвядзенні ЭКГ больш чым на 50% ад зыходнай элевации праз тры гадзіны ад пачатку ТЛТ і дасягненне піка актыўнасці МБ фракцыі креатинфосфокиназы да 16 гадзін ад пачатку захворвання.

У групе з 237 хворых КР была дасягнута ў 176 (74%) хворых. Дынаміка КФК і сегмента ST ў хворых з КР і без прадстаўлены на малюнках 4 і 5.

Як змяняліся паказчыкі згортвае і фибринолитической сістэм крыві?
Нягледзячы на ​​тое, што Пуролаза валодае фибринспецифичностью, пры яе увядзенні адзначаюцца прыкметы сістэмнага фибринолиза: пэўнае зніжэнне ўзроўню фібрынаген (у 28% хворы�

Таксама ў хворых адзначалася пэўнае павелічэнне АЧТВ, звязанае, па-відаць, з увядзеннем ўсім хворым гепарыну у / ў. «Малыя» крывацёку (з месцаў пункцыі, крывацечнасць дзёсен, микрогематурия) адзначаліся ў 26 (11%) хворых; «вялікія» крывацёку ў 0,4% выпадкаў – у аднаго хворага развіўся гемарагічны інсульт, пасля якога хворы выжыў, але захавалася цяжкая неўралагічная сімптаматыка. Практыка паказвае, што крывацёку пры лячэнні ІМ тромболитическими прэпаратамі з'яўляюцца найбольш частымі і небяспечнымі ўскладненнямі тэрапіі. У лячэння намі хворых частата гемарагічных ускладненняў адносна невысокая, што, магчыма, пацвярджае тэарэтычныя здагадкі аб ўласцівасці рэкамбінантныя проурокиназы – высокай тропности да фібрына тромба. І хоць заўчасна рабіць заключэння аб адноснай бяспекі ў плане гемарагічных ускладненняў Пуролазы, атрыманыя намі факты абнадзейваюць.

Паўторнае ўвядзенне Пуролазы

Увядзенне прэпарата добра пераносілася ўсімі хворымі, не было зафіксавана алергічных рэакцый ці іншых пабочных эфектаў.

Практычна адзіным даступным і, адпаведна, найбольш часта выкарыстоўваным тромболитиком ў нашай краіне з'яўляецца СК. Такім чынам, востра паўстае пытанне лячэння паўторных ІМ ў хворых, якім раней ужо уводзіўся гэты прэпарат. Сёння правядзенне экстраных нутрасудзінным умяшанняў ў нашай краіне ог раничено па мностве чыннікаў, прэпараты замежнай вытворчасці малодоступны з-за высокага кошту. У сувязі з гэтым з'яўленне айчыннага эфектыўнага тромболитического прэпарата, пазбаўлены-нага антыгенных уласцівасцяў, мае вельмі важнае значэнне для практычных нага аховы здароўя. У нашым даследаванні Пуролаза ўводзілася 18 хворым ( 8%) з паўторным ІМ, якім раней праводзілася ТЛТ СК. У 14 хворых (77%) была дасягнута КР. Варта адзначыць, што ў 10 хворых (56%) паўторны ІМ развіўся на працягу адной шпіталізацыі (праз 2/7 сутак ад развіцця ІМ), у сувязі з якім праводзілася ТЛТ СК. Паўторная ТЛТ ў гэтых хворых праводзілася ў сярэднім праз 45 мін ад развіцця болевага прыступу. КР адзначана ў 80% выпадкаў. У 8 хворых (46%) ТЛТ Пуролазой праводзілася праз 1,5-4 года пасля ўвядзення СК.

12 хворым Пуролазу ўводзілі паўторна ў сувязі з рэцыдывам ІМ. У 11 (92%) хворых на працягу гадзіны пасля пачатку боляў ТЛТ Пуролазой прывяла да аднаўлення каранарнага крывацёку, пры гэтым у 3 (27%) паўторны інфаркт не развіўся. Аднаму хвораму Пуролаза ўводзілася тройчы на ​​працягу 14 дзён. Паўторныя ўвядзення добра пераносіліся хворымі і не выклікалі пабочных эфектаў. Сёння ТЛТ – асноўны шлях дасягнення каранарнага крывацёку пры ІМ. Дзякуючы распрацоўцы расійскіх навукоўцаў лекары атрымалі сучасныя менный высокаэфектыўны тромболитик 3-га пакалення Матэрыял дададзены карыстальнікам MA-MA

Іспанскія медыкі правялі параўнанне эфектыўнасці лячэння бясплоддзя ў пацыентак, якія пакутуюць сіндромам поликистозных яечнікаў. Адну групу пацыентак з ановуляція стымулявалі звычайнымі дозамі Кломифенцитрата (50-150 мгсут.), А другую – малымі дозамі ФСГ з паступовым павелічэннем дозы. Лячэнне праводзілі на працягу трох менструальных цыклаў, а затым адсочвалі частату наступлення цяжарнасці, частату шматплодных цяжарнасцяў, сіндрому гиперстимуляции яечнікаў, нараджэння дзіцяці.

У выніку досыць шырокага даследавання было выяўлена, што ў групе, у якой ўжывалі нізкія дозы ФСГ, частата наступлення цяжарнасці склала 46% (на ўсе тры цыкла стымуляцыі), а ў першай групе – 24%.

Пры гэтым вызначылі, што частата авуляцыі наўпрост залежала ад узросту жанчыны, канцэнтрацыі андростендинона ў крыві і доза ФСГ, а частата наступлення цяжарнасці – ад працягласці бясплоддзя і выкарыстання ФСГ.
Каментарыі заг. дыягнастычным аддзяленнем, лекара-репродуктолога Клінікі МАМА Таццяны Сяргееўны СУХАЧЕВОЙ:

Сапраўды, выкарыстанне ў праграмах індукцыі авуляцыі Кломифенцитрата ў пацыентак з СПКЯ менш эфектыўна, так як пры гэтым цяжка атрымаць дастатковую колькасць якасных, спелых ооцитов. Акрамя таго, існуе рызыка адсутнасці рэакцыі поликистозных яечнікаў на стымуляцыю наогул.

Найбольш часта ў сучасных пратаколах індукцыі авуляцыі выкарыстоўваюцца прэпараты ФСГ. Гэта дазваляе вырашыць праблему якасці і колькасці яйкаклетак, а значыць, павысіць верагоднасць наступлення цяжарнасці.

Нельга забываць, што ў пацыентак з СПКЯ павышаны уласны ўзровень гармону ЛГ. Такім чынам, прызначэнне ФСГ-прэпаратаў тым больш пераважна.

Крыніца: Ma-ma.ru

Пуролаза – айчынны тромболитический прэпарат трэцяга пакалення. Выкарыстанне пры вострым інфаркце міякарда

І.І. Старавераў, К.Л. Коткин

Навошта трэба ствараць новыя тромболитические прэпараты?

Буйныя многоцентрового даследаванні (GISSI-1, ISIS-2, GUSTO) паказалі, што тромболитическая тэрапія (ТЛТ) прыводзіць да 15-20% зніжэнні шпітальнай лятальнасці і істотна паляпшае прагноз ў хворых інфарктам міякарда (ІМ). Вынікі, атрыманыя з пазіцый доказнай медыцыны, пацвердзілі асноўныя палажэнні тэорыі «адкрытай артэрыі» (E. Braunwald), у адпаведнасці з якой своечасовае аднаўленне крывацёку па инфарктсвязанной артэ-торыі прама карэлюе з памерамі зоны некрозу, функцыяй міякарда левага страўнічка і, такім чынам, ступенню памяншэння бліжэйшай і аддаленай лятальнасці.

Устаноўлена, што найбольш эфектыўным з'яўляецца ранняе правядзенне ТЛТ. Мета-аналіз шэрагу буйных даследаванняў паказаў, што Трома-болизис, праведзены ў першую гадзіну ад пачатку хваробы, ратуе 65 жыццяў (у першыя 02:00 20-30, а пры пачатку лячэння ў першыя 07/12 гадзін ІМ каля 20 жыццяў) на 1000 пролеченных хворых. Ранні (на працягу першай гадзіны ад развіцця ангинозного прыступу) трамбалізіс ў 40% абрывае працэс развіцця ІМ і перашкаджае пашырэнню агменю пашкоджанні міякарда. Таму першую гадзіну ад пачатку ангинозного прыступу атрымаў назву «залатога гадзіны» для правядзення ТЛТ. У сусветнай практыцы лічыцца, што пры правільнай арганізацыі дапамогі хворым ІМ, ТЛТ павінна быць праведзена ў першыя 90 хвілін з моманту звароту хворага за дапамогай. Інтэрвал часу да пачатку ТЛТ можа быць скарочаны ў сярэднім на 1 гадзіну, калі фибринолитическую тэрапію пачынаюць на догоспитальном этапе.

Сёння ТЛТ ўваходзіць у пералік стандартных лячэбных мерапрыемстваў у хворых ІМ з элевациями сегмента ST на ЭКГ.

Гісторыя тромболитической тэрапіі пачалася ў 50-я гады ХХ стагоддзя з выкарыстання стрептокиназы (СК), якую атрымліваюць з b-гемалітычная стрэптакокаў групы З і урокиназы, вылучаемай з мачы чалавека (1-е пакаленне тромболитиков).

Стрептокиназа – найбольш часта ўжываецца ў свеце тромболитик, і менавіта пры яе выкарыстанні ўпершыню было паказана паляпшэнне прагнозу ІМ (GISSI, ISIS-2). Увядзенне прэпарата можа сопрово-чакаць анафілактіческій рэакцыямі, гіпатэнзіі, а выяўленыя антыгенныя ўласцівасці СК робяць немагчымым яе паўторнае прымяненне-не, пачынаючы з 5-га дня ад першага ўвядзення і на працягу наступных 5 гадоў.

Ужыванне урокиназы (двухцепочечный актыватар плазминогена урокиназного тыпу) не атрымала распаўсюду з-за адносна высокага кошту прэпарата, звязанай з працэсам яе атрымання і ачысткі з прычыны небяспекі віруснай кантамінацыі.

У 80-я гады мінулага стагоддзя два новыя тромболитических прэпарата (2-е пакаленне) – рэкамбінантныя тканкавай актыватар плазминогена – r-tPA (альтеплаза) і проурокиназа – пачалі шырока ўжывацца пры ІМ.

Як і ўсе іншыя актыватара плазминогена, r-tPA з'яўляецца прыроднай сериновой протеазой. Яго троесным структура прадстаўлена пальцевидным даменам, эпідэрмальныя фактарам росту (ЭФР), дву-ма крингл-даменамі і протеазным даменам. r-tPA не валодае анты-генными ўласцівасцямі, і яго можна ўводзіць паўторна. Выкарыстанне альтеплазы прыводзіць да больш ранняму і поўнага дасягненню Каро-Нарніі реперфузии (КР), чым выкарыстанне СК, аднак альтеплаза некалькі часцей выклікае гемарагічныя ўскладненні, у тым ліку і такія сур'ёзныя, як гемарагічны інсульт. Распаўсюд r-tPA абмяжоўвае высокі кошт і невысокія «спажывецкія» ўласцівасці, у прыватнасці, складаная схема ўвядзення.

У сувязі з гэтым працягваюцца даследаванні, мэтай якіх з'яўляецца стварэнне прэпаратаў з уласцівасцямі, што прад'яўляюцца да «ідэальнага тромболитику»: хуткае дасягненне реперфузии (на працягу 15-30 хвілін), 100% аднаўленне крывацёку да 3 ступені па TIMI, болюсное ўвядзенне , нізкая частата гемарагічных ускладненняў, высокая спецыфічнасць да «свежым» тромбы, нізкая частата реокклюзии, нізкая частата нутрачарапныя кровазліццяў, устойлівасць да інгібітары актыватара плазминогена 1 тыпу (ИАП-1), адсутнасць ўплыву на ўзровень артэрыяльнага ціску крыві, адсутнасць антыгенных уласцівасцяў, разумная кошт .

Так, шляхам змены натыўнай малекулы tPA былі атрыманы такія прэпараты, як ретеплаза, монтеплаза, ланетеплаза, тенектеплаза, якія валодаюць побач пераваг у параўнанні з зыходным прэпаратам: магчымасць болюсного ўвядзення, фибринспецифичность і г.д.

Працягваюцца клінічныя выпрабаванні новых тромболитических прэпаратаў бактэрыяльнага і жывёльнага паходжання – стафа-киназы (рэкамбінантныя бялок з 136-і амінакіслотных астаткаў) і актыватара плазминогена са сліны кажаноў – вампіраў. Што такое проурокиназа рэкамбінантныя (Пуролаза)?

У 1977 г. быў вылучаны одноцепочечный профермент урокиназы, які атрымаў назву проурокиназа. У 1985 г. было ўстаноўлена, што проурокиназа здольная самастойна расшчапляць плазминоген з адукацыяй плазмина, у сувязі з чым проурокиназа стала имено-вацца одноцепочечным, а урокиназа адпаведна двухцепочечным актыватарам плазминогена урокиназного тыпу.

Проурокиназа з'яўляецца натуральным ферментам, які можа быць выдзелены з мачы, культуры клетак нырак эмбрыёна чалавека, аднак для клінічнага прымянення прэпарат звычайна атрымліваюць ДНК-рэкамбінантныя метадам. Проурокиназа секретируется клеткамі ў выглядзе бялку, які складаецца з 411 амінакіслот. Другасная структура проурокиназы прадстаўлена ЭФР, крингл і каталітычным даменамі.

Першае паведамленне аб прымяненні проурокиназы ў чалавека зрабіў Van de Werf ў 1986 г. У наступныя гады праведзены шэраг буйных клінічных даследаванняў з прэпаратам, атрыманых метадамі геннай інжынерыі з выкарыстаннем натыўнай малекулы проурокиназы – саруплаза (PASS, SESAM, COMPASS), якія паказалі параўнальную з r-tPA эфектыўнасць.

Натыўных проурокиназа валодае кароткім перыядам полувыведенія (03/09 хвілін). Звязванне ЭФР проурокиназы са спецыфічнымі рэцэптарамі клетак актывізуе міграцыю клетак эндатэлю і забяспечвае дэградацыю пазаклеткавай матрікса, што неабходна для росту, дзялення і міграцыі клетак. Вядома, што падвышаны са-трыманне проурокиназы і яе рэцэптараў у клетках пухлін Мн-ируется з іх ростам і метастазірованія. У сувязі з гэтым выказваючы-ліся здагадкі, што ўвядзенне вялікіх доз проурокиназы пры правядзенні ТЛТ можа спрыяць актывізацыі і метастазірованія пухлін.

У лабараторыі геннай інжынерыі кардыяцэнтр была атрымана мо-дифицированная малекула натыўнай проурокиназы з замененай 24 амі-нокислотных рэшткаў ЭФР (N-канцавога дамена) – Пуролаза. Пуролаза вырабляецца штамам бактэрыі E.Coli, у якую ўбудоўваецца плазмид, які нясе ген мадыфікаванай малекулы. Двухмерная структура Пуро-лазы прадстаўлена на малюнку 1.

Змена амінакіслотны паслядоўнасці ЭФР прывяло да немагчымасці злучэння Пуролазы са спецыфічнымі рэцэптарамі на паверхні клетак і такім чынам выключыла актывізацыю міграцыі клетак, але ніяк не паўплывала на другасную структуру малекулы і, адпаведна, на ферментатыўныя і фибринолитические ўласцівасці прэпарата. Важным вынікам мадыфікавання структуры малекулы стала падаўжэнне перыяду полувыведенія прэпарата ў тры разы: з 9 да 30 мін.

Пуролаза пераважна актывуе фібрына-звязаны плазминоген, які мае іншую конформацию у параўнанні з цыркулявалым плазминогеном. Акрамя таго, паказана, што ў галіне тромба проурокиназа ня інгібіруе спецыфічнымі інгібітарамі, пры-Адсутнасць ў плазме крыві. Сама одноцепочечная малекула Пуро-лазы пад уздзеяннем плазмина ператвараецца ў двухцепочечную малекулу урокиназы, больш актыўную, чым Пуролаза. Утвараецца «ланцужная рэакцыя» ўзаемадзеяння Пуролазы з плазминогеном тромба, у выніку якой тромб руйнуецца. На малюнку 2 і 3 прадстаўлены схемы актывацыі плазминогена ў плазмин і фибринолиза пры выкарыстанні Пуролазы.

Пасля правядзення стандартных таксікалагічных даследаванняў, якія паказалі бяспеку прэпарата і адсутнасць мутагенным, імунагеннасць і тератогенного уласцівасцяў, Пуролаза была перададзена на клінічныя выпрабаванні ў Аддзел неадкладнай кардыялогіі РКНПК МЗ РФ.

Каму і як мы праводзілі лячэнне Пуролазой?

У даследаванне было ўключана 237 хворых ОИМ. Крытэрыі ўключэння ў даследаванне: першыя 6 гадзін ад пачатку за-болевания; ўзрост ад 18 да 75 гадоў; ангинозный прыступ больш за 30 хвілін; ЭКГ: ўздым сегмента ST? 1 ЬІ ў любых двух адвядзеннях ад конеч-цей, уздым сегмента ST? 2 ЬІ ў двух сумежных грудных адвядзенне-Ях; з'яўленне блакады левай ножкі пучка Гиса, інфармаваныя сог-ласие хворага на ўключэнне ў даследаванне.

Крытэры выключэння з даследавання:

- абсалютныя – актыўны крывацёк; нядаўняе (на працягу 4 тыдняў) страўнікава-кішачнае або маткавае крывацёк; шырокае хірургічнае ўмяшанне або шырокая траўма даўнасцю да 4 тыдняў; унутрачарапной або внутриспинномозговое ўмяшанне даўнасцю да 8 тыдняў;
- адносныя-траўмы галавы да 4 тыдняў; правядзенне рэ-анімацыйных мерапрыемстваў, якія запатрабавалі інтэнсіўнага непрамога масажу сэрца, уключаючы СЛР больш за 10 мін, звязаную з дадзеным выпадкам; пункцыя некомпрессируемых сасудаў даўнасцю да 2-х не-дэль ; дыябетычная гемарагічная рэтынапатыя; парушэнне мозгу-вого кровазвароту ў анамнезе.

Усім хворым ўводзілася Пуролаза па наступнай схеме: 20 мг прэпарата разводзіліся ў 20,0 мл 0,9% раствора NaCl і ўводзіліся ў / ва болюсом за 1 мін з наступнай інфузорыя 60 мг прэпарата, разведзенага ў 100,0 мл 0 , 9% раствора NaCl за 1 гадзіну; хворыя паў-чали простую (не абароненую) ацэтылсаліцылавую кіслату – 300 мг per osпри паступленні, далей 100 мг / сут. На фоне інфузорыя пуролазы пачыналі інфузорыя гепарыну ў / ва болюсом 60 Адз / кг (але не больш за 4000 Адз), а далей інфузорыя з хуткасцю 1000 Адз / гадзіну на працягу 48 гадзін пад кантролем актываванага частковага тромбопластинового часу (АЧТВ). Мэта – павелічэнне АЧТВ ў 2-2,5 разы вышэй за норму – у сярэднім да 50-70 секунд. Акрамя таго, усе хворыя атрымлівалі агульнапрынятую тэрапію ІМ (інфузорыя нітрагіцэрыну ў першыя суткі хваробы, b-блокаторы, інгібітары АПФ і г.д.).

Што мы знайшлі пры каранарнай ангиографии?

Для ацэнкі эфектыўнасці Пуролазы ў часткі хворых мы правялі коронароангиографию да 90-й хвіліне ад пачатку ТЛТ. 21-ў боль ному ўводзілася Пуролаза, 30 хворым – СК па агульнапрынятай схеме (1,5 млн. ЕД у / ў за 60 мін).

Да 90-й хвіліне ад пачатку ТЛТ реперфузия Іса была дасягнута ў 15 хворых, якім уводзілася Пуролаза (71%), і ў 15 хворых у групе стрептокиназы (50%). Для ацэнкі ступені аднаўлення каранарнага крывацёку мы выкарыстоўвалі класіфікацыю TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), у адпаведнасці з якой ступень 0 і 1 – поўная або амаль поўная аклюзія; ступень 2 – часткова окклюзированная артэрыя з запаволеным крывацёкам; ступень 3 – поўнае аднаўленне пра-ходна , калі кантраснае рэчыва дасягае дыстальных участкаў каранарнага рэчышча з такой жа хуткасцю, як і ў непораженной коронар-ный артэрыі. Аказалася, што да 90-й хвіліне крывацёк па TIMI 2 і 3 у паў-чавших Пуролазу адзначаўся ў 6 і 9 выпадках адпаведна, а ў групе СК ў 12 і 3 пацыентаў.
Такім чынам, ужыванне Пуролазы прыводзіць да больш частага і паўнавартаснага аднаўленню каранарнага крывацёку, чым СК.
У далейшым дасягненне каранарнай реперфузии (КР) ацэньвалася пры наяўнасці 2-х ўскосных прыкмет: зніжэнне сегмента ST ў найбольш інфарматыўным адвядзенні ЭКГ больш чым на 50% ад зыходнай элевации праз тры гадзіны ад пачатку ТЛТ і дасягненне піка актыўнасці МБ фракцыі креатинфосфокиназы да 16 гадзін ад пачатку захворвання.
У групе з 237 хворых КР была дасягнута ў 176 (74%) хворых. Дынаміка КФК і сегмента ST ў хворых з КР і без прадстаўлены на малюнках 4 і 5.
Як змяняліся паказчыкі згортвае і фибринолитической сістэм крыві?
Нягледзячы на ​​тое, што Пуролаза валодае фибринспецифичностью, пры яе увядзенні адзначаюцца прыкметы сістэмнага фибринолиза: пэўнае зніжэнне ўзроўню фібрынаген (у 28% хворы�
Таксама ў хворых адзначалася пэўнае павелічэнне АЧТВ, звязанае, па-відаць, з увядзеннем ўсім хворым гепарыну у / ў. «Малыя» крывацёку (з месцаў пункцыі, крывацечнасць дзёсен, микрогематурия) адзначаліся ў 26 (11%) хворых; «вялікія» крывацёку ў 0,4% выпадкаў – у аднаго хворага развіўся гемарагічны інсульт, пасля якога хворы выжыў, але захавалася цяжкая неўралагічная сімптаматыка. Практыка паказвае, што крывацёку пры лячэнні ІМ тромболитическими прэпаратамі з'яўляюцца найбольш частымі і небяспечнымі ўскладненнямі тэрапіі. У лячэння намі хворых частата гемарагічных ускладненняў адносна невысокая, што, магчыма, пацвярджае тэарэтычныя здагадкі аб ўласцівасці рэкамбінантныя проурокиназы – высокай тропности да фібрына тромба. І хоць заўчасна рабіць заключэння аб адноснай бяспекі ў плане гемарагічных ускладненняў Пуролазы, атрыманыя намі факты абнадзейваюць.
Паўторнае ўвядзенне Пуролазы
Увядзенне прэпарата добра пераносілася ўсімі хворымі, не было зафіксавана алергічных рэакцый ці іншых пабочных эфектаў.
Практычна адзіным даступным і, адпаведна, найбольш часта выкарыстоўваным тромболитиком ў нашай краіне з'яўляецца СК. Такім чынам, востра паўстае пытанне лячэння паўторных ІМ ў хворых, якім раней ужо уводзіўся гэты прэпарат. Сёння правядзенне экстраных нутрасудзінным умяшанняў ў нашай краіне ог раничено па мностве чыннікаў, прэпараты замежнай вытворчасці малодоступны з-за высокага кошту. У сувязі з гэтым з'яўленне айчыннага эфектыўнага тромболитического прэпарата, пазбаўлены-нага антыгенных уласцівасцяў, мае вельмі важнае значэнне для практычных нага аховы здароўя. У нашым даследаванні Пуролаза ўводзілася 18 хворым ( 8%) з паўторным ІМ, якім раней праводзілася ТЛТ СК. У 14 хворых (77%) была дасягнута КР. Варта адзначыць, што ў 10 хворых (56%) паўторны ІМ развіўся на працягу адной шпіталізацыі (праз 2/7 сутак ад развіцця ІМ), у сувязі з якім праводзілася ТЛТ СК. Паўторная ТЛТ ў гэтых хворых праводзілася ў сярэднім праз 45 мін ад развіцця болевага прыступу. КР адзначана ў 80% выпадкаў. У 8 хворых (46%) ТЛТ Пуролазой праводзілася праз 1,5-4 года пасля ўвядзення СК.
12 хворым Пуролазу ўводзілі паўторна ў сувязі з рэцыдывам ІМ. У 11 (92%) хворых на працягу гадзіны пасля пачатку боляў ТЛТ Пуролазой прывяла да аднаўлення каранарнага крывацёку, пры гэтым у 3 (27%) паўторны інфаркт не развіўся. Аднаму хвораму Пуролаза ўводзілася тройчы на ​​працягу 14 дзён. Паўторныя ўвядзення добра пераносіліся хворымі і не выклікалі пабочных эфектаў. Сёння ТЛТ – асноўны шлях дасягнення каранарнага крывацёку пры ІМ. Дзякуючы распрацоўцы расійскіх навукоўцаў лекары атрымалі сучасныя менный высокаэфектыўны тромболитик 3-га пакалення – рэкамбінантныя проурокиназу (Пуролазу).
Апублікавана з дазволу адміністрацыі Рускага Медыцынскага Часопіса.
«старэчы» загана сэрца: праўда і міфы
І. В. Ягораў
ГКБ № 1 ім. М. І. Пірагова, Масква
Многім тэрапеўтам і кардыёлагам добра вядомы такі нярэдка сустракаецца клінічны феномен: у пажылога чалавека без рэўматычнага анамнезу пры выслухванні сэрца вызначаецца грубы сісталічны шум над аартальнага кропкамі. Часта яго практычна ніяк не тлумачаць і ў дыягназе ня адлюстроўваюць. Але часам у спробе растлумачыць падобную аускультативную карціну ўрач ўсё ж выносіць прыкладна такі вердыкт: «атэрасклератычных стэноз вусця аорты». Але нельга забываць, што дыягназ – гэта формула для лячэння, і ад таго, наколькі правільна ён будзе сфармуляваны, шмат у чым залежыць далейшая тактыка. Гэта тычыцца любога дыягназу, і гэтага – у прыватнасці. Менавіта таму варта сур'ёзна разабрацца не толькі і не столькі ў правамоцнасці тэрміна «атэрасклератычных стэноз», колькі ў тым, што ж у рэчаіснасці хавае за сабой «Нерэўматычныя» сісталічны шум на падставе сэрца.

У СССР традыцыйна разглядаліся тры асноўныя прычыны набытага аартальнага стэнозу: 1) рэўматызм, 2) інфекцыйны эндакардыт і 3) атэрасклероз. Менавіта гэтая трыяда, і, як правіла, менавіта ў такім парадку перавандроўвалі з кіраўніцтва ў кіраўніцтва, з аднаго падручніка ў іншай да сярэдзіны гэтага дзесяцігоддзя, тады як іншым перадумовам адводзілася месца ў графе «і іншыя». Большасць аўтараў пасля апісання рэўматычнага і «сэптычнага» эндакардыту ў той ці іншай форме згадваюць атэрасклероз, які звычайна ў старэчым узросце можа прывесці да фарміравання кальцыніраванай стэнозу аартальнага клапана [1].

Між тым за мяжой ужо больш за 30 гадоў прытрымліваюцца іншага пункту гледжання. Яна паслядоўна разглядаецца ў англамоўных крыніцах, якія выйшлі ў свет у 60-е, 70-е і 80-я гады, і апошняе дзесяцігоддзе выключэннем не з'яўляецца. Паводле меркавання заходніх даследчыкаў, аартальнага стэноз ў дарослых можа быць вынікам: 1) кальцификации і дыстрафічных змяненняў нармальнага клапана, 2) кальцификации і фіброзу прыроджанага двухстворкавых аартальнага клапана або 3) рэўматычнага паразы клапана, прычым першая сітуацыя з'яўляецца найбольш частай прычынай аартальнага стэнозу [2] . << >> Такім чынам, у наяўнасці відавочная розніца ў падыходах да гэтай праблеме ў Расіі і за мяжой. «Кропкай перасячэння» быў і застаецца толькі рэўматызм, тады як айчынная і замежная школы «дапаўняюць» яго кожная двума рознымі этыялагічным формамі: першая – інфекцыйным эндакардытам і атэрасклерозам, другая – ідыяпатычнай кальцыноз і кальцификацией прыроджанага пароку (часцей за двухстворкавых клапана). Але варта ўлічваць, што існуюць дзве агаворкі. Па-першае, ізаляваны кальцыноз як трикуспидального, так і бикуспидального аартальнага клапана – па сутнасці ёсць адзін і той жа працэс, назіральны толькі ў розных часовых дыяпазонах. Па-другое, інфекцыйны эндакардыт працамі сучасных аўтараў фактычна выключаны з спісу істотных прычын аартальнага стэнозу. Такім чынам, па вялікім рахунку застаюцца два стану, якія вызначаюць дыягнастычныя, лячэбныя і метадалагічныя розначытанні: атэрасклероз і ідыяпатычнай кальцыноз. Прынцыповая розніца паміж гэтымі двума паталагічнымі станамі стане зразумелая пасля больш дэталёвага разгляду сенильного кальцыноз вусця аорты як самастойнай назалагічных формы.

  • Digg
  • Del.icio.us
  • StumbleUpon
  • Reddit
  • Twitter
  • RSS

Комментарии закрыты.